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BMS新型法尼基转移酶抑制剂工艺分析

版块：产品百科类型：普通作者：ningxueqin 查看：452 回复：0 获赞：0 时间：2022-06-05 16:30:15

　　法尼基转移酶（FTas）抑制剂是一类新型的肿瘤靶向药物，其作用靶点为细胞信号转导通路中的Ras蛋白。研究证明，Ras基因突变后，由于Ras蛋白持续处于活化状态，会信号转导紊乱，进而导致细胞持续增生而发生肿瘤。而法尼基转移酶（FTas）抑制剂可抑制法尼基转移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修饰而不能结合于细胞膜并发挥作用，PC工艺表征故有抗肿瘤作用。

　　化合物1（图一）是百时美施贵宝（BMS）旗下开发的一款新型法尼基转移酶抑制剂。该药物的初步合成工艺路线如图二所示，该路线以D-苯丙氨酸2为原料，经甲酯化反应得到中间体3，然后与4-溴靛红酸酐反应得到中间体5；中间体5经硼烷还原后得到中间体6，中间体6经氰化反应得到化合物7；化合物7与2-噻吩磺酰氯反应得到前体化合物8，最后经还原胺化反应得到目标产物1。

　　以上路线可以以22%的总产率得到目标产物1，但存在一些需要解决的问题，比如，在将化合物5转化为中间体6的过程中需要利用到不利于大规模制备的还原试剂--硼烷，研究人员曾尝试利用不同的氢铝化物、硼氢化钠等还原剂来改善此还原条件，未能取得成功；此外，在将化合物6转化为化合物7的过程中需要使用过量的氰化物也不利于放大规模生产（主要从氰化物用于反应及储存两方面考虑）。基于这些存在的问题，BMS的研究人员设计了抑制剂1的二代合成工艺。

　　抑制剂1的二代合成工艺设计如图三所示，该工艺直接以氰基化合物9为原料，经溴代反应得到化合物10，与氨基醇11反应后得到化合物，然后与2-噻吩磺酰氯反应得到化合物13，进一步与本磺酰氯反应得到中间体14，还原中间体14中的硝基可以得到中间体15；中间体15可以在碱作用下关环后与4-咪唑甲醛反应得到目标产物1；也可以与4-咪唑甲醛反应得到化合物16后再在碱作用下关环得到目标产物1。但以上设计在实施中存在问题，例如：化合物9转化为中间体10的过程中使用大量的NBS，且产率低于50%。研究人员在试验中对二代工艺进行了多次调整，最终确定了图四所示的公斤级制备工艺。

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